外伤与黑素瘤发病关系的研究进展

  黑素瘤,又称恶性黑素瘤,是一种高度恶性的肿瘤, 多发生于皮肤, 占皮肤恶性肿瘤的第3 位 (6.8%~ 20.0%),占全部肿瘤的 3.0%,发病率以 4.0%~6.0%的平 均速度逐年增长。 在因癌症死亡的患者中,黑素瘤约占 1.0%[1]。 由于本病恶性程度高,病因不明确,发病机制复 杂,且缺乏特异性的早期诊断,故关于黑素瘤病因调查 和发病机制的研究引起临床医生越来越多的重视。 黑素瘤来源于黑素细胞, 黑素细胞广泛存在于皮 肤、口腔、部分鼻腔及阴道黏膜等鳞状上皮的基底层, 同时也存在于眼葡萄膜、 脑膜及肛门黏膜等神经外胚 层来源的组织中。 黑素瘤可由先天性或获得性良性色 素痣演变而成,也可以是新发[1]。 非色素痣来源的黑素 瘤常被人们忽视, 随着有外伤病史的黑素瘤患者以及 误诊患者逐渐被报道, 外伤与黑素瘤的发病关系引起 了国内外学者的关注。 部分学者认为患者的创伤性事 件可能是黑素瘤发病的危险因素, 外伤与黑素瘤发病 相关,但部分学者认为是巧合。目前外伤在黑素瘤发病 机制中的作用仍不明确, 外伤与黑素瘤发病是否直接 关联仍存在争议。 本文对目前国内外有关外伤与黑素 瘤发病关系的研究进展作一综述。

  外伤后黑素瘤(这里定义为外伤后于外伤部位形成 的黑素瘤)被频繁报道,提示外伤与黑素瘤可能存在某 种关联。Jukic 等[2]和 Naseri 等[3]报告原发性角膜黑素瘤发生在角膜穿透伤以及钝伤部位;el Baba 和 Blu- menkranz[4]报告眼穿透伤患者多年后被发现葡萄糖膜 黑素瘤形成;口腔黑素瘤常发生于义齿边缘,考虑口腔 义齿的慢性摩擦所致创伤为其诱发因素[5-6];亦有甲下 黑素瘤常发生于指(趾)甲挤压伤或撕脱伤后的报道[7-9]; 皮肤黑素瘤亦可发生在文身[10]及烧伤瘢痕部位[11];肢端 黑素瘤常并发手足部穿透伤、足跟处反复挤压及磨削 病史[12-13]。 外伤后黑素瘤常以溃疡、 结节及浅色素病变为 主,其临床表现不典型,不同部位可呈现不同的临床 特征。 义齿相关黑素瘤常表现为溃疡性结节,伴或不 伴有色素沉着[5]。肢端外伤后黑素瘤可表现为在有或 无黑色素痣基础上, 因踢伤、 挤压和刺伤后持续不 愈,或外伤愈合后反复破溃、溃疡,形成肿块,或外伤 愈合后遗留的色素沉着斑扩大,部分患者并发淋巴结 增大[14-16]。指(趾)甲急性挤压伤后持续性疼痛和肿胀, 慢性创伤导致甲的畸形改变都可能是黑素瘤的临床 表现[17]。另外,外伤所致的破坏性骨病变有时是甲下黑 素瘤[18],或者是转移性黑素瘤的首发临床表现[19]。

  2.1 外伤与黑素瘤发病的关系 黑素瘤患者临床特点(发病部位、外伤史、性别及 地区等因素)与黑素瘤发病关联的回顾性或对照性研 究均支持外伤风险与黑素瘤发病相关。 Green 等[20]根 据解剖位置,统计 1848 例皮肤黑素瘤患者,通过每单 位表面面积黑素瘤的发生率,计算整个身体表面患黑 素瘤的平均风险和相应解剖部位的患病风险,研究发 现手和足背的黑素瘤患病风险比平均值高 3 倍,而足底高 8 倍。 Zhang 等[12]统计发现易受外伤的肢端,其黑 素瘤发病率高于身体其他部位, 创伤后患黑素瘤的风 险同样显著高于其他部位;而孙东杰等[13]和高天文等[16] 对黑素瘤患者统计分析后发现: 肢端恶性黑素瘤约占 皮肤黑素瘤的 2/3;主要发病部位为足跟、足跖及拇指 (趾)甲下,多是受力部位,易受外伤或不易察觉的慢性 创伤;原发部位曾有明确的外伤史(如钉子扎伤及踢伤 等)的黑素瘤患者约占全部皮肤黑素瘤的1/5,占肢端 黑素瘤的 1/3。有研究分别对波罗尼亚和德国地区甲下 黑素瘤患者进行回顾性分析, 发现甲下黑素瘤在拇指 和拇趾发病率最高, 而拇指和拇趾也是最容易暴露于 创伤的部位,外伤史在甲下黑素瘤中高达64.5%[7-8]。 特 殊形式的创伤,如烧伤,Cho 等[11]报告一项长达 14 年的 前瞻性研究,结果表明有烧伤史的患者黑素瘤发病风险 高,且随着烧伤瘢痕个数的增多,发病风险随之增加。 以上临床研究数据均提示外伤与黑素瘤发病相 关。 Green 等[21]和 Rolon 等[22]分别以健康受试者和非黑 素瘤患者为对照组与黑素瘤患者进行对照研究, 表明 外伤史(尤其是手和足的深穿透伤)是肢端黑素瘤高发 病率的重要危险因素。 Lea[23]通过回顾性研究,以外伤 史为研究对象,以基底细胞癌患者为对照,统计发现黑 素瘤患者外伤史比例高于对照组, 提示外伤是黑素瘤 的直接致病因素, 外伤可以通过直接恶性变化或者在 色素痣的基础上诱导黑素瘤的发生及发展。 有研究表 明外伤是黑素瘤的独立危险因素, 反复的创伤可引起 黑素瘤患病风险倍增效应,Lesage 等[9]认为外伤与黑素 瘤存在一种剂量-效应关系。 2.2 性别与黑素瘤 黑素瘤好发于男性, 男女发病率之比约为 3∶2[1]。 Cho 等[11]利用多分类 Logistic 回归分析不同位置的黑素 瘤风险因素间的影响,结果示与女性相比,男性头部、颈 部和躯干黑素瘤患病风险更高。流行病学统计分析也表 明男性黑素瘤患者的外伤史明显高于女性[1、12-13、16]。 由于 男性在人类社会中承担更多的户外劳动或体力活动, 有更大的风险暴露于外伤,尤其是头部、颈部及躯干。 外伤风险从另一个角度解释了黑素瘤男性发病率大于 女性的问题, 提示外伤在黑素瘤的发病机制中起重要 作用。 众所周知,在种族与遗传方面,白种人黑素瘤发病 率较黑种人高。 Norval 等[24]对南非黑人和白人人群黑 素瘤发病率进行统计分析, 发现虽然非洲白人黑素瘤 的发病率大约是黑人的20 倍,但是黑人下肢和臀部黑 素瘤的发病率较白人显著增高, 其认为这个差异可以 用非洲黑人由于烧伤、瘢痕、昆虫叮咬和赤脚走路等, 更容易受到外伤来解释。 由此提示外伤风险可能影响 不同人群不同部位黑素瘤的发病率。

  流行病学研究发现外伤与黑素瘤的发病相关,但 是具体外伤通过何种作用机制引起黑素瘤的发生,至 今尚无完整统一的认识,目前文献主要存在以下几种 机制。 3.1 外伤增加 DNA 突变 在生物学上,黑素瘤的形成是以正常黑素细胞的 DNA 突变为基础。有文献报道在高敏感遗传易感性条 件下,黑素细胞经过一定数量的有丝分裂,可引起足 够的突变诱发肿瘤;物理创伤或外伤导致急性或慢性 增生性反应,加速有丝分裂,加快 DNA 突变,增加黑 素瘤的发病风险[25]。 3.2 外伤引起肿瘤相关细胞因子分泌 伤口愈合的生理过程和肿瘤发生及发展的病理 过程有许多共同点。 在伤口愈合的不同阶段,参与愈 合过程中的上皮细胞、内皮细胞和炎性细胞等可连续 几个月释放多种有效的细胞因子,如血管内皮生长因 子(VEGF)、表皮生长因子、白细胞介素(IL)、成纤维 细胞生长因子和转化生长因子等,而这些因子中的一 部分已被证实参与肿瘤的生长[26],外伤愈合过程中创 造了有利于黑素瘤发生的微环境。 Westphal 等[27]进一 步研究证实,VEGF、碱性成纤维细胞生长因子、IL-8、 血小板源性生长因子AB 对黑素细胞或肿瘤微血管产 生增殖与分化作用,能够促进黑素瘤的发生与发展。 3.3 外伤促进黑素细胞恶变 黑素瘤来源于黑素细胞的低分化及恶变。 周凤清 和张三中[14]认为黑素瘤最常发生于足部、背部、腰部及 头部等易受外伤的部位,其发生可能与足外伤、感染 及刺激导致皮肤鳞状上皮底层黑素细胞的增生和恶 变有关。 Hussain 等[28]认为创伤和黑素瘤之间的联系: 一种可能是外伤诱导黑素细胞增殖,增殖和分化过程 中发生突变,导致黑素瘤的形成;另一种可能是在创 伤后瘢痕的形成中,自体与异种细胞溶解的过程中释 放毒素,可以促进黑素细胞的恶性转化。 此外,外伤性 植入的上皮成分进入真皮也被提议作为一种潜在的 机制。 正常情况下角膜不存在黑素细胞,外伤后原发 性角膜黑素瘤黑素细胞的来源引起Naseri 等[3]重视, 推测外伤后局部炎症和缺血导致角膜血管翳的形成 可能是黑素细胞的转移途径;同时,外伤刺激后神经 嵴同源的角膜神经细胞,以及角膜基底层细胞可能是 潜在黑素细胞祖细胞的来源。 目前, 外伤与黑素瘤的研究大多局限于流行病 学, 外伤在黑素瘤发病机制中的具体作用仍未明确, 可能通过增加 DNA 突变, 释放相关细胞因子促进黑 素瘤细胞突变及恶化,从而导致黑素瘤的形成。 由于其不典型的临床表现, 外伤后黑素瘤常被误诊为慢性 炎性病变、肉芽肿、鳞状细胞癌及血管瘤等,即使发生 远处转移也常被误诊。已报道患者中,从外伤事件到黑 素瘤确诊时间为数月至数年,甚至几十年。周凤清和张 三中[14]对国内 10 例足外伤后黑素瘤患者进行统计分 析, 结果示外伤后溃疡不愈合时间持续约半年~1 年, 溃疡形成至黑素瘤腹股沟淋巴转移约 1~2 年。 但由于 黑素瘤临床表现不典型,临床上较多误诊或漏诊,无法 得知外伤事件至黑素瘤发生的确切时间。 在黑素瘤的 诊断上,应对外伤史格外重视,尤其是病程较长、久不 愈合或者重复损伤的外伤[9]。但是外伤的作用不应高估 或夸大, 在非典型的临床表现和有误导性的病史条件 下,黑素瘤的早期诊断仍然是医生的一个挑战。 因此, 外伤与黑素瘤的发病关系、作用机制,以及外伤与黑素 瘤的流行病学特征如临床表现、肿瘤厚度、组织病理类 型及预后等,仍需要进一步研究和探索。

  来源:吴 含, 周 婧等,外伤与黑素瘤发病关系的研究进展 [J].临床皮肤科杂志,2018,47(5):323-325。